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한국콜마가 찜한 프로엔의 비결?…"플랫폼 하나로 강력한 CAR·ADC·RPT 만든다"(2024.03.25)

2024-04-12
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[인터뷰] 이일한 프로엔테라퓨틱스 대표이사


[더바이오 이영성 기자] 항체의 특성을 확인하는 과정에서 나온 아이디어가 프로엔테라퓨틱스(이하 프로엔)의 핵심 플랫폼 기술을 만드는데 결정적인 역할을 했다.

프로엔은 현존하는 ADC(항체-약물 접합체)와 RPT(방사성의약품), CAR(키메릭 항원 수용체) 계열 신약 후보들보다 단점은 줄이고 효과는 더 키우는 신약 개발을 위해 도전장을 내밀었다. 바로 항체(antibody)를 인공적(artificial)으로 만들었다는 의미인 아트바디(ArtBody) 플랫폼 기술을 통해서다. 이 명칭은 예술적 경지에 이르는 항체라는 이중적 의미도 갖고 있다. 정상세포가 암세포로 변하면 특이항원 밀집도가 커진다. 이 때 항체가 한 팔보다 두 팔이 모두 항원에 붙었을 때 접합력이 훨씬 커지는 현상을 실험적으로 확인하고, 정량화해서 만든 기술로 현재 특허 출원이 준비 중이다.

이러한 현상은 항체가 갖는 어비디티(avidity, 항체의 두 팔이 동시에 타깃에 결합했을 때 한 쪽 팔만 결합했을 때보다 현저하게 결합력이 증가하는 현상)로 알려져 왔다. 하지만 아직까지 그 원리나 수준에 대해서는 밝혀지지 않았기 때문에 그 의의가 크다는 해석이다.

이 기술은 이달 초 프로엔이 한국콜마홀딩스로부터 전략적 투자유치를 받으면서 주목받았다. 이와 함께 프로엔은 오픈이노베이션 협력의 일환으로 한국콜마홀딩스 계열사인 HK이노엔과 고형암 치료용 CAR-T 공동개발 계약도 체결했다. 프로엔은 앞으로 여러 기업들과 플랫폼을 활용한 ADC·RPT·CAR 신약 공동개발에 나설 계획이다.

이일한 프로엔 대표이사는 최근 <더바이오>와 경기도 성남시 본사에서 인터뷰를 통해 "아트바디는 기능성 재조합 단백질 플랫폼으로, 적용할 수 있는 확장성이 크다는 강점을 갖는다"며 "이를 활용해 여러 파트너들과 ADC, RPT, CAR 등 신약 공동개발에 나설 계획"이라고 밝혔다.

아트바디는 '유사 항체'다. 외부물질을 인식하는 '톨유사수용체(TLR, Toll like receptor)'와 비슷한 모양 두 개가 이어져 있다. 유전자재조합을 통해 특정 항원을 인식하도록 만든다. 실제 항체보다 크기가 3분의 1정도로 작고, 항체처럼 항원을 인식하는 양팔이 이어져 있지만 항체 몸통 부위인 Fc도메인이 없다. 반감기가 긴 항체의 Fc부위가 체내에 들어왔을 때 다른 면역세포 등과 상호반응할 수 있는 장점도 있지만 함께 나타날 수 있는 부작용은 애초에 이 플랫폼엔 없는 상태다. 반감기는 항체보다 짧다. 다만 아트바디는 종양조직에 들어간 이후부터는 장시간 약물이 머무는 것으로 확인됐다.

◇"이중 타깃 동시결합 작용…항원 밀집도 떨어지는 정상세포 공격 피한다"

보통 치료제 역할을 하는 항체는 몸(Fc) 부위에 양팔이 붙어있다. 항원 근처에 가면 항체는 팔 한쪽만 항원에 붙는 경우가 있고, 양쪽 모두 붙는 경우가 있다. 이렇게 항체 팔이 항원에 붙으면 몸통인 Fc 부위도 여러 개 모이게 된다. 이때 항원 살상능력을 가진 NK(자연살해) 세포가 신호를 받고 Fc 부위로 오거나, 보체 면역반응이 일어난다든지 체내 면역활동이 커져 항원을 파괴하게 된다.

이것이 보통의 항체 면역반응이다. 정상세포가 암세포로 바뀔 때 과발현하는 '종양연관항원(TAA)'이 항체의 타깃이 된다. 이를테면 세계적으로 많은 항암신약 개발 기업들이 타깃으로 삼는 'EGFR'이나 'TROP2' 같은 항원이 그러하다. EGFR은 폐암과 유방암, 위암 등에 그리고 TROP2는 난소암, 췌장암, 전립선암, 유방암 등에서의 TAA로 알려진다.

그러나 정상세포에도 이러한 항원이 없는 것이 아니다. 상대적으로 암세포보다 적을 뿐이다. 때문에 항체의약품이 정상세포를 공격할 수 있는 여지는 있다. 이것이 바로 부작용이다.

이 대표는 "프로엔은 항체가 항원에 한 팔로 붙을 경우 잘 떨어지고, 두 팔로 붙어야 오래 붙는다는 것을 자체 실험으로 확인했다. 특정 칩에다 항체를 뿌려봤더니 이런 현상을 보였고, 특히 타깃(항원)의 밀도가 높았을 때 항체가 많이 모여 '후속면역반응'을 보였다"고 설명했다.

프로엔의 플랫폼 아트바디를 항체처럼 양팔 구조로 만든 이유가 이 때문이다.

아트바디는 두 팔이 하나의 항원을 각각 인식해 달라붙는 '호모다이머(Homo-dimer)' 형태가 있고, 두 팔이 서로 다른 항원에 붙는 '헤테로다이머(Hetero-dimer)' 형태가 있다. 암세포는 특정 항원이 밀집돼 있을텐데, 암세포마다 한 가지 항원을 많이 발현하는 경우가 있고, 두 가지 이상 항원을 갖는 경우도 많다 보니 이를 모두 인식하기 쉽도록 만든 것이다.

다만 한쪽 팔만 항원을 인식해 붙으면 쉽게 떼어지도록 설계했다. 항원 밀집도는 정상세포에선 낮고 암세포에서만 높기 때문에 아트바디는 결국 정상세포에는 작동을 거의 안 하고 암세포에서만 하는 뛰어난 선택성을 갖는다는 게 이 대표의 설명이다. 아트바디의 양 팔 각각에 링커로 붙은 페이로드(약물)의 작용으로 강한 항암반응을 일으킬 수 있다. 화학독성 페이로드를 붙이면 ADC가 되고, 방사성동위원소를 붙이면 RPT가 되는 것이다.

이 대표는 "이러한 작용기전을 '이중 타깃 동시결합'으로 명명했다"면서 "정상세포에 대한 페이로드 공격은 없고 정확히 암세포에만 작동하도록 만들었다"고 말했다.

구체적으로 이 대표는 "대부분의 이중항체는 한쪽 항체가 항원에 붙거나 양쪽 항체가 항원에 붙는데, 프로엔의 아트바디는 한쪽 항체만 항원에 붙을 경우 잘 떨어지는 대신 양쪽 항체가 동시 항원에 붙어야 약효를 낸다"면서 "결국 이중항체와 개념이 다른 것으로, 예컨대 아트바디는 HER2 발현량이 적어도 EGFR과 동시에 인식해 암세포를 공격할 수 있는 장점을 갖는다"고 강조했다. 따라서, HER2 발현양이 적은 암에서도 작용할 수 있는 치료제 개발이 가능한 장점을 가질 수 있다.

◇"ADC 개발 중단된 파이프라인 재조명 필요"

프로엔은 이 같은 플랫폼의 특성을 살려 그간 전세계적으로 부작용 발생으로 인해 개발이 중단됐던 ADC 개발 파이프라인을 재조명할 필요가 있다고 봤다. 이중항체보다 부작용은 크게 줄이고 효과는 더 높이는 기전을 통해 완전히 새로운 '노블 타깃'보다 이미 충분히 연구가 이뤄진 타깃을 활용하면 시간과 노력을 크게 단축할 수 있다는 논리다.

이 대표는 "앞으로 ADC 개발에 속도를 낼 것"이라며 "이외 CAR 신약 개발뿐 아니라, RPT처럼 혈액에서 빨리 사라지고 암에서만 작용하는 의약품 개발에도 아트바디가 최적의 플랫폼이 될 수 있다"고 설명했다.

현재 프로엔의 파이프라인중 EGFR(호모다이머 아트바디) ADC 후보물질인 'PRN201' 개발이 가장 빠르다. 전이성 대장암·KRAS 변이 환자 대상 초기 개발 단계이고 2026년 임상1상을 개시할 계획이다.

이외에도 폐암 1차 치료후 재발 폐암 대상의 EGFR x c-MET 이중 특이(헤테로다이머 아트바디) ADC인 'PRN222'와 유방암·위암 대상의 EGFR x HER2 이중 특이(헤테로다이머 아트바디) ADC 'PRN211'이 현재 비임상 중이다. 두 종의 타깃에 동시 결합해야만 암세포 사멸 작용이 일어난다.

프로엔은 지난 2020년 8월 시리즈A를 통해 70억원의 투자금을 유치했다. LSK인베스트먼트와 아주IB투자, MEP파트너스, 현대투자파트너스가 참여했다. 시리즈B는 올 하반기 진행할 계획이다. 팁스와 포스트 팁스를 모두 완료했고, 최근 국가신약개발사업단 사업을 진행 중이다.

이 대표는 "올 하반기 시리즈B 투자 유치를 거쳐 2026년 PRN201의 임상1상 개시, 기술성 평가를 추진할 것"이라며 "2027년 PRN201 임상2a상 개시와 함께 IPO도 추진할 계획이며, 내년부터는 국내외 기술이전 계약 성과도 지속적으로 얻어낼 수 있을 것"이라고 밝혔다.

출처 : 더바이오(기사연결)


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